NOTA: Este vídeo trata sobre el Síndrome del Ovario Poliquístico (SOP), que recientemente ha sido renombrado como Síndrome Metabólico Poliendocrino del Ovario (SOM).
Haz clic aquí para saber más sobre el cambio de nombre del SOP al PMOS
Here in Valencia, Spain. Good morning in the United States. Thank you for being here for our Fertility and Sterility Journal Club Global.
Buenas tardes desde Europa, buenos días en América. Estamos desde Valencia, España en el proyecto SOAP, que tenemos un congreso aquí en Valencia. Y de nuevo, bienvenidos todos a nuestro Journal Club.
Vamos a iniciar tenemos a un grupo muy interesante de personas que van a discutir el artículo. No se mueve la transparencia. Entonces vamos a discutir dos artículos.
Los detalles importan. Predicción personalizada de nacidos vivos después de la fecundación in vitro en mujeres con síndrome ovario poliquístico. Y el nivel de hormona antimolariana.
Predice la ovulación en mujeres con síndrome ovario poliquístico tratados con clomifen y metformina. Tenemos al doctor Ricardo Asís, que es profesor de investigación de la Escuela de Salud Pública, Departamento de Políticas, Gestión y Comportamiento de la Salud de la Universidad Estatal de Nueva York en Albany. Juan José Espinós Gómez, que es presidente de la Sociedad Española de Fertilidad.
Alejandro Manzur Giannini, presidente de la Asociación Latinoamericana de Endocrinología Ginecológica. La doctora Ana Belén Castellsegui, que es director médico del Instituto de Fertilidad de Palma de Mallorca. Y el doctor Elkin Muñoz Muñoz, que es el director médico de IVRMA en Vigo.
Y su servidor, Ricardo Loret de Mola, de Estados Unidos. Iniciamos ahora con la presentación del primer artículo. El doctor Manzur nos va a hacer favor de iniciarlo.
Si me pueden poner la siguiente. Nos vemos bien. Bueno, este es un paper bastante interesante y yo agradezco al grupo que me dieron este en especial para discutir.
Los detalles importan predicción personalizada de nacidos vivos en mujeres con síndrome de ovario poliquístico que se someten a fecundación in vitro. Este paper fue aceptado y se publicó en el Fertility and Stability en febrero de este año. En resumen, se trata de un estudio retrospectivo de cohorte que incluye a cuatro centros académicos de endocrinología reproductiva, todos norteamericanos, de la Universidad de Pennsylvania, en Montefiore y Rochester, en New York, y de Yale.
Son mujeres SOP, según criterios de Rotterdam, en su primer ciclo de fertilización in vitro. Esto es muy importante. El objetivo fue validar un modelo de predicción clínica para embarazo viable en mujeres SOP sometidas a fertilización in vitro utilizando un modelo de regresión logística multivariable.
Y las variables analizadas incluyeron la edad, distinguiendo si son menores de 35 o mayores de 35 años, raza, la morfología ecográfica de síndrome de ovario poliquístico si estaba presente o ausente, el índice de masa corporal para distinguir las normopesos de la sobrepeso o obesa, condiciones metabólicas asociadas y ausencia de respuesta ovulatoria con inductores orales. En total, el estudio incluyó 207 mujeres que cumplían los criterios de Rotterdam para ser catalogadas como síndrome de ovario poliquístico. Y se evaluó la tasa acumulativa de embarazo por un ciclo fresco iniciado, es decir, todos los embarazos que resultasen desde la primera aspiración, transferencia en fresco y transferencias diferidas de ese mismo ciclo.
Ahí está la distribución según los criterios de Rotterdam de los cuatro tipos de pacientes o genotipos de pacientes con síndrome de ovario poliquístico. La mayoría, el 45%, es el fenotipo clásico, el que tiene la oligovulación, hiperandrogenismo y morfología de ovario poliquístico. Y el 37.2% era el modelo B, que es de morfología ovario poliquístico y solo oligovulación.
Los otros dos fenotipos, bastante menos representado en este grupo de pacientes, 9% y 8% respectivamente. ¿Cuáles fueron los criterios de inclusión? Tenían que ser mujeres en edad reproductiva, con deseo de embarazo, que fuesen catalogadas como infértiles porque llevaban más de un año de exposición a embarazos sin lograrlo, que tuvieran entre 18 y 45 años. Criterios de SOP, según Rotterdam, primer ciclo de fertilización in vitro autólogo, es decir, no cuentan las pacientes con ovodon.
Y estos se hicieron durante los años 2006 al 2016. Y al menos un año de seguimiento. O sea, si la paciente no cumplía con ese requisito, no ingresaba.
De ahí que, a pesar de que fueron cuatro centros, uno pensaría vamos a tener 700 pacientes, terminamos con 207 que lograron ser seguidas para cumplir los criterios. Criterios de exclusión, ciclo de ovodonación, ciclo de surrogación uterina o factores masculinos donde hay que extraer los espermatozoides ya de una biopsia testicular. Porque eso claramente baja las tasas de implantación.
Y esto a grandes rasgos, una tabla que aparece en el paper, de cómo está distribuida a las pacientes. Del total de 207 pacientes, más de la mitad corresponden a un solo centro, el de Pensilvania. Un 25% Monteflore, alrededor de un 15% de Rochester y solo un 10% pacientes de Yale.
Tenemos una edad promedio de 32.5 años, bien similar en todos. Pacientes por debajo de los 35 años son el 70%, o sea, bastante joven este grupo de pacientes tratadas. Y el IMC de estas pacientes no es tan alto, 29.7 promedio.
Aquí no hay tantas obesas mórbidas incluidas, pero es significativo que hay pacientes que están con sobrepeso y con obesidad. Aquí veamos la distribución más en detalle. Obesas, con IMC sobre 30, el 48% de la media de todas las pacientes.
Pero hay diferencias. Este grupo de Pensilvania es más delgado, 38% solamente con obesidad importante, mientras que este grupo de Monteflore y de Rochester bordean el 60%. La raza, hay poca representación de raza negra.
Eso es algo que llama la atención, pero tiene una explicación detrás. No es más que el 8% de las pacientes tienen raza negra. La gran mayoría son de raza blanca, sobre todo en el grupo Rochester del 90%.
Y aquí hablan de cuál era la historia obstétrica de estas pacientes. Muchas ya habían tenido alguna gestación, varias de ellas con gestaciones exitosas. Al menos un tercio ya habían logrado un embarazo previamente y tenían una historia significativa de abortos.
Condiciones metabólicas asociadas se refieren a la presencia de hipertensión, de diabetes, de insulinoresistencia y que estén en tratamiento con metformina. Y se define como sana metabólicamente la que no tiene ninguna de estas patologías. El 43% de la población estudiada no tenía ninguna de estas patologías.
Y este es el resumen de resultados, que es el mayor aporte del paper. En el fondo, la probabilidad recién nacido vivo, si su paciente tiene una edad menor de 35 años, si es de raza blanca, si tiene morfología de ovario poliquístico a la ecografía, si ha tenido un fracaso previo a ovular con inductores de ovulación orales, si es delgada y si es metabólicamente sana, va a tener, eso es redoble tambores, va a tener la mayor probabilidad de éxito, el 74% de éxito para lograr un recién nacido vivo producto de un solo ciclo. Ojo que no es solamente la transferencia en fresco, también es sumado las transferencias diferidas que resultaron de ese único ciclo de estimulación.
Si por el contrario estamos en el otro extremo de la tabla, la mujer está por encima de los 35 años, no es de raza blanca, no tiene ya morfología de ovario poliquístico, ovuló con inductores de ovulación oral y no logró embarazo, y no es delgada y no es metabólicamente sana, sólo 8.1%. Entonces es una tabla que puede ser lapidaria cuando uno tiene una paciente con esas características, pero es bastante realista para aterrizar las expectativas que puede tener la paciente. Y creo que hay bastante material para que discutamos este paper, así que ahora los dejo con el doctor Elkin que va a discutir el paper. Muchas gracias.
Bueno, la verdad es que la discusión puede ser muy amplia, pero yo voy a centrarme en decir un poco de alguna fortaleza que entiendo en este estudio y sobre todo las limitaciones que tiene. Lo primero que tenemos que yo pienso cuando leo esto es que los análisis estadísticos habitualmente nos sirven a nosotros para identificar variables, para establecer diagnósticos, pero en la medicina reproductiva con la acumulación de datos que vamos teniendo, pues se han puesto de moda y a mi entender en buena manera los modelos predictivos. Yo sumo información que tengo en diferente número de pacientes, una serie de datos, y me aventuro gracias a la estructura estadística de decirle a una paciente cuánto creo que te va a pasar este fenómeno, este evento.
Y esto pues es fantástico contado así. Ahora bien, en el caso del ovario poliquístico en particular y en general una paciente que acude a un centro de reproducción deberíamos ser capaces de responder esa pregunta, porque nosotros hacemos números en función de nuestro interés cuando le decimos a la paciente la probabilidad de embarazarte es tanto si te haces una fecundación in vitro, pero en un paper como este nos damos cuenta que no es lo mismo el primer embrión que habrá pacientes que tienen un segundo, un tercero, un cuarto, un quinto, dependiendo de la respuesta ovárica que hayan tenido. Sin embargo, cuando nos interesa decimos en un ciclo de tratamiento que empieza con la estimulación y termina con el último embrión, ¿cuánto se embarazó la paciente? O a lo mejor no nos interesa y decimos no, solamente es por transfer, ¿no? Etcétera.
Entonces, por lo tanto, un modelo predictivo que agrupe toda la posibilidad que se genera con un ciclo de fecundación in vitro en el que yo empiezo con la estimulación ovárica y termino con el último embrión congelado, es una información relevante para la paciente y para uno como médico tratante. Por lo tanto, como concepto el trabajo es muy válido. Ahora bien, yo le he encontrado varias dificultades a este paper.
La primera para mí, la más importante, es la N. Es decir, tener 207 pacientes para extrapolar a la población general de ovario poliquístico es difícil, ¿no? Es difícil de aceptar como valor estadístico. Nosotros estamos en la era de la inteligencia artificial y del big data cuando queremos tener miles y cientos de miles, y si hablamos de genética, millones de datos, extrapolando al proyecto 10 millones de genomas de Reino Unido para poder sacar conclusiones de cómo se comporta una determinada patología, pues con 207 la limitación es cuanto menos importante. El segundo tema importante es que en este análisis, al final, la capacidad predictiva del modelo que obtienen ellos no es muy alta.
El área bajo la curva es 0.65. Eso significa que el modelo más o menos es capaz de acertar 2 de cada 3 veces que dice lo que va a pasar. El azar lo hace 1 de cada 2. Entonces, tenemos que pensar cuán aplicable es el modelo, ¿no?, porque verlo en su justa medida, ¿no? Sabemos que un modelo predictivo por estadística debería ser útil cuando al menos nos predice 3 de cada 4, 0.75 o más. Digamos que está bastante limitado.
El otro punto importante en este caso es la pérdida de información que se genera al categorizar la variable edad. Si nosotros vemos cómo hacen el análisis, ellos dividen la población en menores de 35 y mayores de 35. Eso significa que una paciente de 36 años para el modelo es exactamente igual que una paciente de 42 años para el modelo que estamos aplicando, ¿no?, porque son dos grupos.
¿Por qué tienen que hacer esto por la N tan baja? Porque no tienen, no pueden tratar la variable edad que todos los que estamos aquí sentados sabemos que es la más importante predictora de la fertilidad. Como tienen una N tan baja, tienen que tratar de acumularla porque la tratan como una variable lineal en la que el 34 tenga menos peso que el 35, que el 36, etcétera. Claro, no les va a dar.
Por lo tanto, esa categorización de la edad en dos grandes grupos es un gran defecto del trabajo que no nos ayuda en la práctica, porque yo tengo una paciente de 36, no puedo pensar que tiene el mismo resultado que una de 41 años. Hay otra cosa muy importante en el paper y es que, debido a la información que tienen, este no es un comentario peyorativo ni mucho menos, pero se explaya mucho en tratar de decirnos de dónde sacaron las pacientes, que vienen de este centro, de aquel otro o del otro, y a mí eso realmente, si fueran homogéneos los grupos, no tendríamos por qué estarnos preocupando por eso, pues consiguen lo contrario, que yo me preocupe en cómo hicieron la fecundación in vitro en un centro y cómo la hicieron en otro, y cuál es la influencia de las condiciones del laboratorio, etcétera, que en los estudios multicéntricos tienen esa fortaleza y limitación a la vez. ¿Cuál sería la fortaleza? Pues que reúnen una N muy grande, pero aquí hemos visto esta mañana cómo hay colegas que han conseguido 900 pacientes en un estudio, es un estudio distinto por supuesto, es un estudio de encuesta, pero vemos cómo yo aceptaría la pérdida que tengo en la variabilidad entre centros si a mí me presentan un trabajo con 1.000 pacientes, pero si me presentan con 207 y unos vienen de un centro y otros vienen de otro, debilita los resultados porque no hay homogenización en los procedimientos y nosotros sabemos, todos los que estamos aquí, lo importante que son las condiciones de infraestructura, la transferencia embrionaria, las técnicas de congelación, etcétera, etcétera, etcétera, que van a desvirtuar los resultados.
Uno de los temas importantes a mayores, que yo abriría la discusión, es este trabajo carece de un análisis de colinearidad. ¿Esto qué significa? Que ellos analizan unas variables, la raza, la edad, etcétera, pero ¿por qué la paciente blanca se embaraza más que la paciente de una etnia negra? ¿Porque hay una diferencia de EDN? No, pero la colinearidad significa, las pacientes blancas tenían más síndrome metabólico, tenían menos síndrome metabólico, las pacientes blancas tenían más hiperandrogenismo, tenían menos hiperandrogenismo. En un modelo predictivo es necesario analizar cuál es el impacto de un factor sobre el otro cuando se está analizando y eso no se hizo en este estudio.
Por lo tanto, la ausencia de este análisis debilita el resultado, debilita el resultado. Luego hay una, estoy terminando para que se abra el debate, hay una cosa relevante en cuanto a la metodología. La estadística nos enseña que cuando yo quiero establecer un modelo predictivo yo tengo que fraccionar la población, yo tengo que coger el 80% de la población para diseñar el modelo predictivo y el 20% me lo guardo de mi muestra, me lo guardo para validar el método predictivo que estoy definiendo.
Me explico, estos autores deberían decirnos, hemos cogido, lo que pasa es que claro volvemos al mismo problema, tienen 207 pacientes, pero deberían haber cogido pues el 80% de la muestra y desarrollar el método y cuando lo tienen desarrollado, aplicarlo en el 20% para validarlo y demostrarnos que efectivamente lo que ellos mismos han encontrado en su población en esas condiciones se cumplía. Eso es como se hace un estudio de un método predictivo. Debemos tener un periodo de validación del método dentro del mismo estudio, no hay que esperar otro estudio para hacerlo y este estudio carece, carece de él.
Desde luego, en este caso quedan unas tasas de embarazo que son bastante aproximadas a la práctica diaria, eso es muy bueno. A mí me llaman la atención dos cosas importantes y estas ya son más sencillas y es que a lo mejor si lo veis en detalle rápidamente os vais a fijar en este detalle, la edad de las pacientes, son 32 años de media en todo el mundo, donde hay que firmar para que en el IBI de Vigo lleguen las de 32 años a mi consulta, así que cuando llegan con 33 casi que les hago la ola, yo les pongo la alfombra roja para que por favor pasen conmigo y esto. De hecho en la sana competición que tengo con mis compañeras, así que presumimos de aquel que le toca a la paciente de 32 o de 33 años.
Eso es importante porque condiciona indiscutiblemente los resultados y a lo mejor no aplica para las pacientes medias que vemos en los centros de reproducción privada en nuestro país. Y otro punto muy importante es la tasa de aborto, es decir, hay una amplia discusión acerca de las pacientes con ovario poliquístico, ¿abortan más? Probablemente sí. ¿Está relacionado con la calidad de los óvulos? Probablemente no.
Pero claro, ellos tienen una tasa de aborto del 5%, 5%. Claro, ¿dónde hay que firmar para tener el 5% de aborto? Es decir, si en la naturaleza, en las que no son ovario poliquístico, que se embarazan en su casa, la tasa de aborto es entre el 10 y el 12%, yo presento una tasa de nacido vivo, que ya quiero decir cuánto es tanto, y presento una tasa de aborto para publicar del 5%. Entonces, si yo fuera el revisor de esto, que no lo fui, pues quizá me cuestionaría mucho que se explicara cómo justifican una tasa de aborto del 5% en un modelo predictivo de nacido vivo, porque están estudiando otra cosa, pues bueno, pero es que aquí esta variable es determinante en el éxito de lo que se está evaluando.
Por lo tanto, en conclusión de la... Ah, perdón, me queda la última antes de terminar, ya termino. Ellos presentan una odds ratio, que es la probabilidad que tiene ese factor de determinar el éxito. Si nosotros vemos los intervalos de confianza en los que se mueven estas odds ratio, son supremamente amplios, supremamente amplios.
Por ejemplo, las pacientes que tienen peor pronóstico, no está la diapositiva, pero simplemente... La paciente que tiene peor pronóstico, tienen, pues sí, tenían un 8% de embarazo. Pero eso va, pues desde, no sé, del 4 hasta el 22. Entonces, claro, es lo mismo tener el 4 que tener el 22.
¿Por qué pasa eso? Por la N. Cuando uno tiene una muestra muy pequeña, los intervalos de confianza se van a dilatar. Y esto disminuye necesariamente la aplicación clínica de este estudio. Y con esto, pues creo que más o menos se puede prestar al debate de lo que podemos discutir.
Entonces, la pregunta sería, ¿realmente este estudio nos ayuda a personalizar el manejo de estas pacientes o no? ¿Doctor Asís? Estoy totalmente de acuerdo con el doctor Puñoz, pero esto fue un buen intento para empezar, ¿verdad? Es un intento. Hay claramente limitaciones al estudio. 207 pacientes en 16 años de cuatro centros.
Esto es una población súper seleccionada. Pero es un ejercicio que nos ayuda a entender los valores, tal vez, de predicción. Ahora, la verdad es que en el modelo predictivo no había nada nuevo.
¿Verdad? Y sabemos que la edad define el éxito. Sabemos que la salud de la paciente, la insulina resistencia, el metabolismo, también define la paciente. Lo único realmente que lo encontré un poco raro fue que no respondían, que el hecho de que no habían respondido aparentemente aumentaba el embarazo.
Pero eso también es una función de la selección. Así que esto es un ejercicio para indicarnos que en el futuro tenemos que empezar a analizar mucho mejor nuestras poblaciones de miles de pacientes. Porque ya viene el AI, ¿verdad? Ya viene la inteligencia artificial, hay que darle información, hay que darle métodos predictivos.
Así que en ese sentido, eso es lo positivo del estudio. Pero ya el doctor Muñoz dijo muchas cosas negativas y en ese sentido estoy totalmente de acuerdo. Cuánto me alegro de lo que me pagó por esto.
Un punto último para los fellows y los que estén escuchando. Cuando se hace un análisis de variables múltiples, ¿verdad? 6, 7, 10, 15, hay que cambiar el valor de significado, el pidalio, ¿no? Y acá no se ajustó el análisis por análisis múltiples. Porque ya saben, si yo estudio 20 variables, una por lo menos me va a salir simplemente por chance.
Así que hay que mantener eso. Pero es un buen ejercicio para empezar. ¿Algún otro comentario? Yo precisamente era lo mismo que había comentado él.
A mí me llamó muchísimo la atención cómo podía ser que la no respuesta inductores de la ovulación, que en el fondo los factores predictivos negativos son los mismos que en fecundación in vitro, la edad, el índice de masa corporal, la insulina resistencia, pues en este caso actuaba de forma contraria. Y yo creo que esto lo que pasó es que fue un sesgo de selección a la hora de seleccionar la… Pero yo creo que eso también tiene una explicación. La paciente que no responde al inductor de la ovulación suele ser una paciente que tiene, digamos, un ovario poliquístico multifolicular severo.
Es aquella que tiene muchos, potencialmente muchos ovulos. Precisamente por eso era necesario el análisis colineal. Eso significa que esa paciente que no responde y le hacemos una fecundación in vitro, voy a decir un número, le vamos a obtener 45 óvulos.
Aunque hagamos todas las medidas o 40 óvulos o 35, ¿no? En cambio, la que responde bien es la paciente que le sacamos 17 o 20, no sé, o 25, pero va a haber una diferencia probablemente. Eso significa que la paciente que no responde a los inductores de la ovulación va a tener más tránsito. Y eso no lo analizaron.
Es decir, esa paciente probablemente tenga más embriones congelados y al final, como esto es un análisis total final, te dicen, ese es el paso. Entonces, yo creo que podría ser una explicación cuando yo lo pensé. Sí, pero si te fijas, creo que hubieron un total de 250 o 260 transferencias para un total de 200 pacientes.
O sea, no se transfirieron tantos embriones como uno puede pensar. Entonces, bueno, no sé. A mí me ha parecido relativamente extraño.
Otra cosa que me parece extraña es que en la mejor parte del modelo se dé una probabilidad de embarazo del 75% del recién nacido vivo. Bueno, esto es una probabilidad que sin utilizar diagnóstico genético preimplantacional me parece muy alta. O sea, yo la veo, incluso siendo un paciente joven, del recién nacido vivo.
No estamos hablando de embarazo. Si le quitamos el 5 o el 10% de abortos, estamos hablando prácticamente de una probabilidad de embarazo del 90%. Pues a mí me gustaría saber dónde o qué centro tiene esas probabilidades de embarazo.
Y en parte es cómo se reportan las estadísticas en los Estados Unidos, que ese es otro aspecto que es diferente a cómo se reportan en otros lados. ¿Doctor Mansur? Sí, no. Yo sigo pensando que esto es un muy buen ejercicio.
Coincido con Ricardo. No está, está muy lejos de la perfección. Nos habría encantado tener un N de mil pacientes.
Fueron muy rigurosos en la selección y por eso fueron reduciendo el N, porque durante los años que trataron de recopilar los datos eran muchas más pacientes. Sin embargo, los mismos autores dicen que ese porcentaje escogido es representativo de su población SOP que atiende. Uno de los defectos que le veo es que no son pacientes SOP puras.
O sea, tenemos pacientes SOP cuyas parejas pueden tener un factor masculino importante. No le extrajeron los espermatozoides de los testículos, pero puede ser un factor masculino severo. Y lo metemos a todo en un mismo saco cuando vamos a analizar.
La tasa baja de aborto yo habría pensado, a priori, que era porque hacían estudio genético pre-implantacional, pero no lo hicieron. Muy poquitas pacientes. Así que también es llamativo que una vez que logran el embarazo les vaya tan bien.
Y el hecho que el modelo predictivo hable de que las que tienen todo en contra tengan un solo un 8% y tenga una variabilidad muy grande, ahí está la explicación de que la que tiene 36 le va distinto que la que tiene 40 y la metieron a todo en el mismo saco. Pero es válido como puntería. Por último, decirle a la paciente, aproximado, estas son sus chances globalmente hablando.
El caso individual es el caso individual. ¿Doctora Castel? Yo creo que ha aportado poco, porque era como todos los factores negativos casi que nos los sabíamos ya. Pero lo del 74% de tasa de embarazo, de tasa recién nació viva, a lo mejor es excesivo.
Pero sí que es verdad que si miramos todos son buenos factores, buenos pronósticos. Es una joven, es delgada, no tiene ningún problema metabólico, es la paciente ideal que no tenemos, es verdad, que no tenemos. Entonces y luego lo de las no respondes, las que no ovulan, bueno pues a lo mejor hay que girar la tortilla y decirles bueno no desesperéis que con in vitro a lo mejor os puedo ayudar.
Con in vitro conseguiré algún embrión. Es verdad que a lo mejor conseguiré 40 óvulos, de los cuales rentables a lo mejor serán 8, porque es que van horribles, pero sí que podré tener a lo mejor algún embrión que pueda transferir. Y es posible que no haya habido la congelación para PGT porque no se hacía mucho en esos años en los Estados Unidos y según la edad promedio de la paciente que no tenían indicación.
Un aspecto que desafortunadamente se pierde en el trabajo es la diferencia que hay entre el tránsfer en fresco y el tránsfer en congelado en la paciente con ovario polifístico. Es decir, yo echo de menos que se pudiera analizar esto en este tipo de trabajos en los que se está hablando del nacido vivo. Todos somos conscientes de que una de las estrategias que ha mejorado la salud reproductiva de la paciente que va por un ovario polifístico es la técnica del frisson, congelar los embriones, evita el síndrome de hiperestimulación ovárica.
Pero bueno, aprovechando esto, hay trabajos, hay un trabajo publicado en el American Journal of Tetragangan Ecology que habla de cuál es la diferencia entre el primer tránsfer en fresco y tránsfer en congelado de la paciente con ovario polifístico. Y ellos dicen que se comporta igual, por ejemplo, ¿no? Pero bueno, ellos no iban dirigidos a esto, iban dirigidos a otra, a analizar otra variable. Pero es interesante porque de este mismo trabajo hubiéramos podido obtener información de cómo iba la diferencia entre los transferencias en fresco versus las transferencias en congelado en un grupo que está totalmente controlado.
Y ahí se reduce más el N todavía, pues, doctor. Partimos con 207 y vamos a analizar las 207 primeras transferencias y después las 42 que van a segunda. El trabajo no va para tanto.
¿Alguna pregunta del público? Al menos he visto que en la última fila no consta a las mujeres de más de 35 años. Pongámosla, porque... La diapositiva de resumen de resultados. La última mía, por favor.
No están durmiendo. Bueno. La anterior mía.
No, no, no, la anterior. La que ya presentamos. Resumen de resultados.
Pero no es esa. Sí, la debimos haber dejado porque así ayudaba a retener los números. No, no, no.
No, que sigue. Esta ya. Avance.
Es que la última no consta... Puro yes. La última lo juro. Todos, todos sí, pero no consta mujer que sea no en edad de menos de 35 años y que el resto sea sí.
Y es interesante qué pasaría con una mujer de más de 35 años que todo lo demás fuera así. No, porque estas son las variables ajustadas que tuvieron impacto positivo, es decir, aquí no está la raza negra, aquí no están las pacientes que tenían un índice de masa corporal mayor de 25 tampoco. Esta tabla está hecha con las variables que determinaron un factor positivo en el desorden, es decir, es una… Pero la edad es importante.
Claro, no, no, claro que la es, pero aquí están variando, han tomado como únicamente variable solamente aquellas que tenían impacto positivo. Pero esto es, indica la limitación de los datos, porque miren edades menos de 35, todos sabemos que la edad importa, particularmente cuando la edad es de más de 35, es de 35 a 45, porque ese es el miembro. Ninguno de los modelos, excepto los primeros dos, realmente tuvieron edad como un factor importante, lo cual quiere decir que, obviamente, hay una gran limitación en el proceso.
Como digo, es un estudio importante de un punto de vista piloto, siempre tengo gran respeto por los investigadores, pero cambiar lo que hacemos hoy, no con esto. Muy bien, entonces pasamos al siguiente artículo, doctora. Vale, pues voy a presentar este artículo, que son los niveles predictivos de hormona antimuleriana en mujeres con síndrome ovario poliquístico tratadas con clomifeno o con meformina.
Es un artículo de Fertility and Sterility de este mes y el objetivo de estos autores fue evaluar si la concentración sérica de antimuleriana predice el éxito de inducción de la ovulación en mujeres tratadas y ahora hacen tres brazos, o bien con clomifeno, clomifeno y meformina o meformina solo. Entonces intervinieron 12 centros de Estados Unidos cuyos criterios de inclusión fueron mujeres que tenían 8 o menos ciclos al año, que tenían una concentración sérica de testosterona elevada, una cavidad uterina normal, por lo menos una trompa de falopio permeable y no existía un factor masculino asociado. ¿Qué es lo que evaluaron? Pues evaluaron si existía ovulación y para ello determinaron la progesterona sérica que tenía que ser mayor de 5 nanogramos mililitro, si existió gestación y recién nacido vivo.
¿Y cuándo finalizaron el estudio? O bien porque esa mujer se quedó embarazada o bien porque había hecho seis ciclos de tratamiento. Pues bien, reclutaron un total de 626 mujeres con síndrome ovario-poliquístico pero únicamente pudieron analizar 333 muestras sanguíneas, de las cuales las dividieron en tres grupos según el nivel de antimuleriana. Así, tomaron como una antimuleriana normal aquella que era menor de 4 nanogramos mililitro y consiguieron un total del análisis de 124 muestras sanguíneas.
En el segundo grupo, la antimuleriana estaba entre 4 a 8 nanogramos mililitros, también 124 muestras y el tercer grupo con una antimuleriana mayor de 8 y analizaron 85 muestras sanguíneas. ¿Y qué resultados consiguieron? Pues en esta gráfica, en esta figura A, se ve que la concentración de hormona antimuleriana más alta provoca menor tasa de ovulación a la inducción de la misma. Y esto se mantenía, según vemos en el gráfico B, en los tres brazos de tratamiento que hemos dicho, clomifeno, clomifeno-mezformina y mezformina solo.
Pero es que encima valoraron que para la misma tasa, el mismo nivel de hormona antimuleriana, tenían la misma tasa, tenían una tasa de inducción de la ovulación mayor en aquellas mujeres con índice de masa corporal menor, que es esta curva que se ve menos, respecto a las que tenían un índice de masa corporal mayor que a la misma, con el mismo nivel de hormona antimuleriana, ovulaban bastante menos. Además, hicieron tres grupos según terciles, según el resultado de antimuleriana y vieron que el grupo más alto, más elevado, con antimuleriana mayor de 12.9 nanogramos mililitro, tenía una diferencia estadísticamente significativa de ausencia de ovulación, incluso ajustada por los tres brazos de tratamiento que hemos dicho, tras clomifeno, clomifeno-mezformina y mezformina, y también ajustado a otros factores de confusión como era edad, raza, si eran fumadoras, índice de masa corporal, etc. Estos resultados, como hemos dicho, se presentan aquí, tanto ajustado como no ajustado por los factores de confusión, ya que una antimuleriana mayor disminuye la tasa de ovulación de manera estadísticamente significativa, pero no la tasa de gestación ni la de nácido vivo.
Entonces, ellos tomaron como cifra de antimuleriana el punto de corte como 11.18 nanogramos mililitro. ¿Y qué limitaciones tiene este estudio? Que sólo analizaron 333 muestras a pesar de haber reclutado 626 mujeres y que no se usó el letrozol como estudio de tratamiento en este grupo. ¿Y qué concluyeron? Pues bien, que una mayor concentración de hormona antimuleriana basal se asocia a la probabilidad de ovulación trasclomifeno y metformina, que es un hallazgo importante para asesorar a estas pacientes con respecto a la probabilidad de éxito para inducción de la ovulación y que si nos encontramos un nivel de antimuleriana muy elevado o que no responden a dosis bajas de inductores de la ovulación, deberían ser derivadas o bien a una unidad de reproducción o bien a un especialista de reproducción.
Muchas gracias, doctora. Doctor Espinós. Bueno, pues muy buenas tardes a todos.
Gracias, Eric, por invitarme y por estar aquí al lado de estos monstruos de la reproducción del ovario poliquístico, a un humilde servidor. Y bueno, Ana, en parte ya me ha hecho parte del trabajo porque he hablado un poco de las limitaciones que tenía el estudio. A mí al principio, cuando vi el titular, pues dije, ¡ay, ese estudio me gusta! Claro, lo que ya no me pareció tan claro es cuando fui a ver los autores y de dónde había salido el estudio y dije, madre mía, en la cual me he metido a criticar un estudio de Richard Legro, que además en el fondo toma como base el estudio que se publicó.
Si lo sabéis, él y su grupo pues montaron dos multicéntricos randomizados. En uno se estudiaba las diferencias en porcentaje de ovulación embarazo y recién nacido vivo entre el citrato de clomifeno metformina y citrato de clomifeno más metformina, que es el que corresponde al estudio que habéis visto aquí. Y el segundo randomizado que hicieron siete años más tarde que lo publicaron fue el de precisamente citrato de clomifeno y letrozol.
Por tanto, también ya puedo comparar un poco, puedo también decir que por proximidad y dado que ambos estudios prácticamente parten de las mismas fuentes, a pesar de que este primer estudio no entra en letrozol, sí que los resultados fueron bastante similares en cuanto a citrato de clomifeno entre el primer y el segundo estudio. Por tanto, hemos de pensar que los resultados pueden ser comparables. De hecho, tienen también presentado, existe un artículo ya publicado en el que hicieron lo mismo que se ha presentado en este estudio con el estudio con letrozol.
Entonces, básicamente para mí, ¿cuál es el objetivo de este estudio? Bueno, el objetivo de este estudio, yo no sé si, bueno, hoy se está criticando mucho, se está hablando mucho de cada vez más la posibilidad de pasar directamente a fecundación in vitro sin realizar ya ni siquiera inducción de la ovulación. Básicamente, los protocolos que tenemos de inducción de la ovulación o de tratamiento del ovario poliquístico en reproducción, como sabéis, es aquella famosa pirámide donde empezamos con los preparados orales, pasamos a los inyectables, llegamos a la fecundación in vitro con lo de la multipunción ovárica también por aquí en medio. Y hoy en día están saliendo cada vez más artículos, más opiniones de las cuales esto ya estaría obsoleto.
Y esto se basa en una serie de cosas, pero yo diría que las dos principales es que la edad de nuestras mujeres cada vez es mayor y por tanto ya sabéis que el factor tiempo es importante y cuando aplicamos inductores de la ovulación, pues evidentemente necesitamos tiempo. Y lo segundo es que, bueno, muy poquitas pacientes a día de hoy con ovario poliquístico se nos hiperestimulan y aún menos tienen embarazos múltiples porque transferimos solo un embrión. Por tanto, los principales riesgos de la fecundación in vitro asociada en el ovario poliquístico no diré que han desaparecido, pero la verdad es que se han minimizado muchísimo.
Y entonces de aquí que cada vez más pues, bueno, existe esta corriente de ir directamente a fecundación in vitro, sobre todo porque la probabilidad de embarazo evidentemente en tiempo es mucho más alta. Con este estudio pues tenemos un factor más que nos puede, por así decirlo, ayudar a decidir a qué pacientes podríamos obviar el hacer inductores de la ovulación porque su probabilidad de ovular con estos inductores es baja y pasarlas directamente al segundo artículo, al primer artículo que se ha presentado que es a fecundación in vitro. Yo diría que para mí desde el punto de vista el principal enfoque del artículo es este.
Dicho esto pues os hablaré de una serie de fortalezas y una serie de debilidades si es que se le pueden llamar debilidades. La principal fortaleza es que es un ensayo clínico aleatorizado, por tanto es un estudio prospectivo y randomizado. Normalmente este tipo de análisis se suelen dar o en estudios retrospectivos o en estudios de cohortes.
Es raro que en un estudio de este tipo aparezca este tipo de análisis, de hecho es un análisis secundario y eso por otra parte es también una desventaja porque como el objetivo principal del estudio no era mirar los valores de antimuleriana en estas pacientes y ver qué factor pronóstico tenían pues nos encontramos, para mí la principal debilidad del estudio y es que se pierden el 47% de las pacientes. Por otra parte, claro, a uno le surge la duda cómo en un estudio que ha sido preparado, que ha sido consensuado, en el cual se han incluido las pacientes en base a una lista de randomización yo puedo perder el 47% de las pacientes por algo que dice por protocolo que se tenía que realizar, que era una determinación analítica basal de todas las pacientes. La verdad es que me gustaría saber por qué ha pasado esto pero no deja de ser muy curioso.
Lo segundo también que no deja de ser curioso es que las muestras se obtienen en el año 2007 y se analizan en el 2021, por tanto han permanecido durante 15 años congeladas porque se han analizado ahora, no se analizaron en su día. De hecho si se hubiera analizado en su día como problema del estudio tendríamos que poner el método analítico que se ha utilizado porque, como sabéis, precisamente uno de los temas controvertidos respecto a la determinación de la antimuleriana es precisamente el método de análisis o de ensayo que ha ido cambiando de forma progresiva y que aún hoy en día estableciéndose el ELISA como método gol estándar, aún así entre diferentes ELISAS pues existe una gran variabilidad en cuanto a los valores que dan unos y otros, tanto variabilidades inter-ensayos como intra-ensayo y evidentemente variabilidad de diferentes métodos de determinación. Por tanto para mí estas son las principales inconvenientes del estudio.
A partir de aquí, o fortalezas por así decirlo y debilidades. Inconvenientes, principal inconveniente el que ya conocemos y es que no existe una correlación entre los valores de la antimuleriana y las tasas de embarazo de recién nacido vivo, o sea la antimuleriana no sirve para decir quién se va a embarazar y no se va a embarazar, sólo en este caso nos ayuda a ver quién va a ovular o quién no va a ovular. Pero el problema es que fijaros que en los tres grupos que se establecen esto se hace de forma completamente aleatoria, ellos ponen un límite de 4 o por debajo de 4, entre 4 y 8 y por encima de 8 e incluso lo justifican en base a datos que no son propios del estudio sino que a datos que obtienen de otros estudios en los cuales ni se ha utilizado el mismo método para determinar los niveles de hormona antimuleriana y la población también es diferente.
Por tanto, sería válido hasta cierto punto. A partir de aquí, en cuanto al resultado, pues lo que nos viene a decir es que por cada incremento de una unidad de antimuleriana, pues bueno, se reduce en un 8% la probabilidad de ovulación, pero claro, poniendo el límite en una antimuleriana de casi 12. Bueno, no sé cuántas pacientes tienen ustedes con antimulerianas de 15, 18, 20, pero al menos aquí en España no solemos ver este tipo de pacientes con niveles tan altos.
Todo lo demás coincide con estudios que se han publicado previamente, ya sean el estudio que les he comentado del letrozol, en el cual en el letrozol lo que aprecian es que por cada incremento de una unidad de antimuleriana se reduce en un 6% la probabilidad de ovulación y existe otro estudio, que en este caso es de Cortes, en el cual el límite que fijaron a partir del cual era mal pronóstico, por tanto la probabilidad de no ovular era muy alta, fijaba el límite en 12 o cítricos, lo cual es bastante coincidente con este límite de 11.87 que marca este estudio. Yo creo que, como comentarios, pues no mucho más. Esto es un trabajo, vuelvo a decir, ha pasado cantidad de referís y es un ensayo clínico y por tanto no puedo comentar muchas más cosas.
Pues muchas gracias. ¿Algún comentario, doctor Asís? Realmente aprecio todos los comentarios que hizo, porque realmente está totalmente correcto. Ahora, hay que entender un par de cosas.
Primero, esto viene de un grupo de gran reputación, pero también, son todos amigos míos, y no todo lo que producimos nosotros, lo que hacemos, investigación, es bueno. Tenemos que realmente hacer proyectos para los felos nuestros, para los residentes nuestros, etc. Así que no tengan problema en criticar a los estudios de la gente que publica mucho, porque realmente nosotros publico mucho y está bien, no todo es perfecto.
Este estudio realmente es un estudio un poco raro. Entonces, yo generalmente cuando empiezo a mirar un estudio, lo primero que digo es, ¿esto tiene sentido? ¿Hace sentido? Algo que me da mucho gusto, porque me parece que hay una curva de la AMH. La curva de la AMH es la curva de la EMR.
Es decir, que la AMH está aumentando y la antimulariana va bajando la respuesta. Bien. Eso es posible, porque sabemos que la antimulariana alta suprime la respuesta válida.
¿Pero qué pasó con el otro lado? También sabemos que los niveles de antihimuleriana baja, ¿verdad? También predice una subovulación, ¿verdad? Porque predice que no hay suficientes folículos. Entonces, esta población es de SOP, entonces quiere decir que estamos viendo nada más que parte de la curva, ¿verdad? Estamos viendo la curva alta, pero no estamos viendo la curva completa, porque me imagino que la mayoría de estos pacientes tenían niveles todas altas de antihimuleriana. Entonces, hay que entender que no es un mecanismo biológico completo.
Estamos viendo una observación nada más de estas pacientes. Lo segundo es que realmente hay que entender que después de todo, al fin y al cabo, no hay asociación entre los niveles de antihimuleriana y el live birth rate, o sea, el nacimiento. Así que es un ejercicio interesante, pero al fin y al cabo no cambió el tratamiento de las pacientes.
Así que hay que entenderlo. Y lo tercero es eso, es el asunto, lo que usted indicó. Una de las cosas que nosotros hacemos en biología, hacemos en medicina, es que artificialmente empezamos con los cortes.
Mujeres de 35 para arriba, 22 para abajo, 18, porque claro, son legalmente, no son adultas, entonces cortamos como si la biología realmente estuviera escuchando a la ley. Entonces, una de las cosas que hacemos mucho es usar percentilas. Ah, no, es anormal, tiene 95 para arriba.
¿Y quién te dijo que 5% eran anormales? Puede que sea 11 o 8 o 7,5. Entonces, hay que empezar a entender que los cutoffs, los valores de corte, tienen que determinarse en forma biológica. Por ejemplo, hay análisis de estadístico.
Nosotros usamos, se llama cluster analysis. Alguien me puede traducir el... Análisis de grupo. Sí, análisis de grupo.
Entonces, que te da cortes naturales en la población que estás estudiando. Pero esto de tomar cortes artificiales, yo puedo producir casi cualquier resultado si me dan a mí la oportunidad de empezar a hacer cortes totalmente artificiales, ¿verdad? Así que hay que entender un poco que esto es un estudio interesante, pero creo que es un estudio forzado. Un estudio forzado.
Y hay muchos estudios míos, de otros, que también están forzados porque están buscando una cosa específica y no realmente la contestación amplia. Doctor Espinós. Sí, mira, yo solo dos cosas en torno a lo que ha dicho porque, claro, el problema es acordarte de todas las cosas que... La primera es que, si os fijáis en el método de análisis del estudio, ellos te dicen, te hablan de una variabilidad de la medición de un 3, creo que es un 3,5% para un valor de antipolinaria de 1,5 y de un 2,5% para un valor de antipolinaria de 3,5.
Pero fuera de esos límites, precisamente, no hay ningún tipo de variabilidad que se haya estudiado. Y además no existe ningún estándar internacional en la determinación de los valores de antipolinaria. Por tanto, estamos hablando de valores de 12, que se salen completamente de la curva de análisis.
Por tanto, lo que no sabemos es qué variabilidad nos vamos a encontrar desde una paciente a lo mejor. A una misma paciente, en dos determinaciones diferentes, una puede ser de 11 y otra puede ser de 9 o de 8. Completamente lícito esto. Entonces, hay que ir con mucho cuidado.
Y otra cosa que dice el estudio, que no he comentado antes, es que no hubo absolutamente ningún valor de antimulariana en que la probabilidad de ovulación fuera cero. Esto también lo dice el estudio clarísimamente. Doctor Mansur.
Sí, que no podemos perder el foco que la antimulariana solo predice capacidad de respuesta a inductores de ovulación usando, bueno, otropina, por ejemplo. Habla de la cantidad de folículos que tiene una paciente en una determinada parte de su vía reproductiva. Pero la tasa de embarazo tiene mucho que ver solo con la edad.
O sea, que no podemos mezclar ambas cosas. Y a mí me hace también bastante sentido que cuando ya va bajando la antimulariana, ¿qué es lo que les sucede a las mujeres SOP cuando van llegando a los 40 años? Les baja la antimulariana. ¿Y qué les pasa? Empiezan a ovular solas.
Tienen menores niveles de andrógenos. Esa es cosa que aquí estamos mezclando algunas de esas pacientes también que, por supuesto, van a tener también una mejor capacidad de respuesta. Y, perdón, y rescato también del estudio que fue prospectivo en su minuto y ni se les ocurrió en ese minuto a esos autores que iban a medir antimulariana en el futuro y de repente dijeron, oye, la antimulariana está tan en boga, veamos qué pasa.
Vamos a buscar las muestras y se encontrarán con la sorpresa, que en mi país no sería ninguna sorpresa que después de 15 años ya se hayan botado todas las muestras. Así que es un mérito que las hayan guardado. Sí, nada, yo simplemente comentar justamente lo que terminaba de decir el doctor Mansur.
Claro, esto es un análisis secundario. Ellos guardan las muestras biológicas. Yo no sé exactamente cómo en el futuro habrán hecho para contratar con las pacientes para pedirles permiso para analizarlos 16 años después, porque este estudio aleatorizado prospectivo, este ensayo clínico, empieza en el 2003.
Empieza en el 2003 y tiene las muestras guardadas. Por eso es la pérdida tan grande, porque ellos no tienen seguramente las muestras congeladas de todos esos pacientes y las analizan 17 años después. Entonces el mensaje para mí más importante es primero que un estudio, porque yo pude identificar seis papers de ese mismo estudio.
Es decir, este es el número 6 que sale de ese mismo estudio. Entonces el primer mensaje para mí es un estudio bien diseñado, porque nadie lo duda, que fue un estudio prospectivo aleatorizado con las tres ramas. Un estudio bien diseñado es una mina de oro viéndolo así, porque le han sacado seis papers al estudio.
Y el segundo es que si le guardas muestras biológicas a los pacientes, ya veremos después si hay que medirle la hormona, no sé qué, que es lo que les ha pasado. Por eso yo creo que hay que tomarlo, hay que tomarlo esos datos pues en su contexto. Además, en la práctica, como bien ha dicho el doctor Espinoz, hoy en día pues cada vez se hace menos inducción de la evolución, menos inseminaciones.
En la práctica de hoy, 20 años después de que se tomaron estas muestras, estamos analizando si en ese momento servían o si no sirven ahora. Simplemente un comentario. Y como hizo el comentario, ya se han hecho otros estudios utilizando esas muestras.
Algunas pacientes tenían 10 mililitros de suero, otras tendrían uno y se van acabando. O como pasa también, un congelador se descongeló y se perdió. Que pasa, como sabemos, en medicina reproductiva.
¿Algún otro comentario? ¿Alguna pregunta del público? Estamos muy puntuales. Porque ya se nos empieza a acabar el tiempo. Tengo una pregunta aquí del doctor Iván Valencia de Endogín que dice, buenas tardes, no veo por qué seguir usando flomifeno.
Se usa generalmente 5 días. Hay pacientes que necesitan más estimulación. Ahora estamos usando tamoxifeno 8 a 10 días y es totalmente mejor.
¿Algún comentario? O sea, realmente es un comentario un poco médico legal. O sea, hay que entender que el flomifeno todavía está aprobado realmente para el embarazo. No está aprobado.
El costo es mínimo del flomifeno, el costo del otro alternativo es alto. Así que realmente no descartaría el flomifeno. Es más, en las guías internacionales se usa como secundario, ¿verdad? El flomifeno come por mina, para darle un poco de ayuda.
Así que no descartaría completamente, pero es una cuestión realmente más bien financiera y legal la selección de los agentes. Doctor Espinoz. Nosotros aquí en España, la verdad, se sigue utilizando muchísimo citado de flomifeno.
Por ejemplo, en mi grupo estamos utilizando letrozool. Yo solo quería hacer un comentario a esto que ha dicho, que es que cuidado con el uso extendido de cualquier inductor de ovulación, porque sí que aumenta la probabilidad de ovulación, pero también aumenta la probabilidad de ovulación múltiple. De hecho, hoy en día los protocolos soft de fecundación in vitro, muchos incluyen pautas de prácticamente citado de flomifeno en el uso extendido.
Entonces, cuidado con esto de decir, no voy a extender el uso a 8, 9, 10 días, porque lo que estamos generando, sí, aumenta el porcentaje de ovulaciones, pero cuidado también de efectos secundarios. Pero la multigestación, doctor, voy a discrepar con usted, tiene que ver con la mala supervisión. Porque si yo, una paciente, decido extenderle en 8 o 10 días, tengo la obligación de ver que no tenga 3, 4 folículos cuando necesitaba solo uno.
Entonces, eso no nos debiera pasar. Yo entendí que la pregunta del doctor Valencia era por el tamoxifeno, no por el letrosol. El tamoxifeno es equivalente.
Hay un estudio, una publicación que ya tiene algunos años, que comparó flomifeno con tamoxifeno y la verdad que no había grandes diferencias entre ambos y tiene una ventaja que no tiene los efectos antiestrogénicos a nivel de endometrio. Eso, pero se usa poco, se usa muy poco el tamoxifeno. Letrosol es lo único que usamos ahora en Chile, ya no existe más el flomifeno, lo retiraron.
Bueno, ya tenemos una hora, se nos acabó el tiempo. De nuevo al panel les agradezco infinitamente su participación. Una discusión interesantísima a todos ustedes en Europa y en Latinoamérica y en América.
Les agradecemos su atención y nos veremos próximamente. Muchas gracias.
